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•综述 General review
异常凝血酶原联合甲胎蛋白评价原发性肝癌TACE治疗价值
查俊豪，陆建，郭金和
【摘要】TACE是肝癌非手术切除最常用的治疗方法之一。目前，原发性肝癌(PHC)患者TACE治疗 的评估主要依靠影像学检查且仍存在诸多局限性，结合特定的血清肿瘤标志物可弥补这种局限性。研究 表明血清肿瘤标志物的下降程度与mRECIST标准强相关，如异常凝血酶原（PIVKA-II，pr〇tein induced
by vitamin K antagonist- II，abnormal prothrombin)、甲胎蛋白（AFP)。本文就 PIVKA - II 联合 AFP 在原发 性肝癌患者TACE治疗的疗效及预后评价价值方面进行论述。
【关键词】原发性肝癌；TACE;异常凝血酶原；甲胎蛋白；影像学检査 中图分类号：R735.7文献标志码：B
文章编号：1008-794X (2019) -06-0591 -04
The clinical value of PIVKA- II and AFP in evaluating the curative effect of TACE and the prognosis of PHC patients ZHA Junhaoy LU Jian, GUO Jinhe. Department of Interventional Radiology & Vascular Surgery，Zhongda Hospital，Southeast University，Nanjing，Jiangsu Province 210009, China
Corresponding author： GUO Jinhe , E-mail： jinheguo@sina.com
【Abstract】
Transcatheter arterial chemoembolization (TACE) has been one of the most commonly used
methods in tlie Ireatment of liver cancer. At present, the evaluation of TACE effect in patients with primary hepatocellular carcinoma (PHC) mainly depends on imaging examination, but there are still many limitations in imaging examination. Imaging examination combined with specific serum tumor markers can compensate for this limitation. Researches have indicated that the decrease of serum tumor markers, such as abnormal prothrombin (PIVKA - II , protein induced by vitamin K antagonist- II ), alpha-fetoprotein (AFP), etc. is strongly correlated with the mRECIST standard. But so far, in mainland of China the use of PIVKA - II in the clinical diagnosis and treatment of liver cancer has not comprehensively developed, especially in the interventional field. This article aims to make a comprehensive review about the value of PIVKA- II combined with AFP in assessing the curative effect and prognosis of patients with PHC after TACE treatment. (J Intervent Radiol, 2019, 28： 591-594)
【Key words】 primary hepatocellular carcinoma; transcatheter arterial chemoembolization; abnormal prothrombin； alpha-fetoprotein； imaging examination
原发性肝癌（PHC)是全世界第5常见的癌症，90%以上的血供来源于肝动脉。TACE—方面阻断 高居全球恶性肿瘤死因第2位〜2]。全球肝癌每年新 肿瘤血供，同时在肿瘤局部聚集高浓度的化疗药 增病例超过70万,55%集中在我国，是目前我国第 物，对肿瘤细胞发挥最大限度的杀伤作用[4]。TACE 4位的常见恶性肿瘤及第3位的肿瘤致死病因[3_5]。
的适应证涵盖了 lb期至IDb期肝癌，是肝癌非手 PHC主要包括肝细胞癌（HCC)、肝内胆管细胞癌 术切除治疗中应用范围最广的治疗方法，可显著延 (ICC)和HCC-ICC混合型3种不同病理类型，其中 长患者生存期[|>5]。
HCC占85%〜90%[|—2’5]。肝癌是富血供肿瘤，其
TACE治疗PHC疗效/预后等评价方式目前主 要借助影像学检查，虽然影像学检查方式多样，但 DOI ： 10.3969/j.issn. 1008-794X.2019.06.020
基金项目：国家自然科学基金面上项目（816717951
临床上目前仍以CT、MRI检查开展最为广泛由 作者单位：210009南京东南大学医学院（査俊豪）；东南大 于动脉栓塞后导致肿瘤缺血梗死，最终坏死，肿瘤 学附属中大医院介人与血管外科（陆建、郭金和）
总体大小通常不会呈现显著的变化因此，目前基 通信作者：郭金和 E-mail: jinheguo@sina.com
于影像增强的实体瘤mRECIST评价标准以及
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E A S L评价标准使用最广泛，能更加准确地体现出 肿瘤的病理状态，且TACE治疗反应通常在术后 4〜6周进行评估。长期疗效指标为患者总生存 时间（0S);短期疗效评价指标为肿瘤的影像学应答 和疾病进展时间（time to progress,TTP)_1 '4]。虽然影 像学评价标准近年来得到不断发展，但仍存在诸多 局限性：①研究表明组织病理学与基于CT检查的 碘油摄取间相关性可变;②对于存在血管侵犯或多 发病灶的肝癌患者，尤其是肝硬化患者，影像学检 查可能无法获得有关疾病发展的精确信息[71;③由 于化疗栓塞术后碘油沉积和血供断流的不均匀性， 很难准确测量肿瘤的强化程度，尤其在异质性和乏 血供的肿瘤中；④TACE术后产生的广泛的结缔组 织增生和炎性反应、缺血改变和组织水肿可能会在 常规影像学上显示肿瘤体积的增大；⑤此外，主要 由于高密度碘油产生的伪影，边缘的复发、残留活 性肿瘤组织有时借助CT诊断具有不确定性m。
结合特定的血清肿瘤标志物可弥补这种局限 性，诸如研究表明，血清肿瘤标志物的下降程度与 mRECIST标准强相关[8i，如（维生素K缺乏拮抗剂
n诱导蛋白）PIVKA-n、AFP等。综合研究结果表明 PHC患者血清AFP和PIVKA- II均可用于监测TACE 的治疗效果、预后及预测肿瘤复发的风险[7#]。但迄 今为止，中国大陆地区关于异常凝血酶原在肝癌临 床诊疗中的应用和研究尚未全面开展，尤其在介人 领域。因此基于影像学检查评估，采用血清学标志 物（PIVKA- n联合AFP)综合评价我国PHC患者
TACE治疗的疗效、预后、复发等。1 PIVKA- n1.1定义及来源
PIVKA- D，又称异常凝血酶原（des-ycarboxy prothrombin，DCP)，在缺乏维生素K及~y-谷氨酰羧
化酶(G L A)的情况下，凝血酶原前体竣化不足，肝癌 患者中，肝细胞不能合成正常的依赖维生素K的 凝血因子，只能合成无凝血功能的PIVKA-n|l(M1]。 7-羧基谷氨酸赋予正常凝血酶原具有钙离子结合 能力用于其活化，根据谷氨酸残基的数目（从0到 10)不同,P1VKA- n有多种异构体[11]。1.2 PIVKA-II相关机制探讨
研究表明，同一患者中PIVKA-II表达水平与
EMT 相关蛋白如 MMP-9，Snail，Vimentin 和 E-钙黏 蛋白密切相关。提示PIVKA-n作为功能性靶点，通 过激活C-Met和其他信号转导途径来促进PHC细
胞增殖，侵袭和转移[|°]。1.3 PIVKA-n的背景发展
早年已有研究表明异常凝血酶原不能结合钙 离子且没有凝血酶原活性。正常凝血酶原含有10 个7-羧基谷氨酸，因其由维生素k拮抗剂-n诱导， 也被称为PIVKA-n。此后，许多研究集中组合使用 这2种标志物水平来诊断PHC并评估治疗反应、预 测预后_。2009至2010年日本肝病学会(JSH)和亚 太肝病学会(APASL)指南/共识均推荐，对包括慢性
HBV、HCV感染或肝硬化患者的PHC高风险人群， 每3〜6个月应用超声检查以及AFP、PIVKA- II等 生物标志物检测，并最好每6〜12个月进行CT或
MRI检查；中国最新《慢性乙肝防治指南》2015年版 中，推荐使用PIVKA-II作为诊断PHC的重要指 标，可与AFP互为补充提高PHC的早期诊断率； 2015年中华医学会肝病学分会也推荐PIVKA- II作 为诊断PHC的重要指标；在2017年第二十六届亚 太肝病学会年会上，雅培ARCHITECT PIVKA- II多 中心研究初步结果被大会接受112_141。综上,PIVKA-
n在肝癌的临床应用前景巨大。
1.4 PIVKA-I1应用价值
1.4.1诊断价值除PHC之外肝病患者血清PIVKA- D水平轻度升高，但PHC患者的血清PIVKA- n水 平却显著升高。一项前瞻性研究显tk，以40 mAU/mL 为cutoff值，PIVKA- II诊断早期PHC的灵敏度和特 异度分别为74%和86%,提高cutoff值，特异度升 高，但灵敏度下降（100%比43%)115]。1.4.2
疗效评估价值研究表明，经外科手术切除
后，PIVKA-II水平降低并维持低水平者PHC复发
风险显著降低，PIVKA-n对PHC术后复发的预测 价值显著高于AFPi7>17]。在肝脏移植的PHC患者 中，移植前PIVKA-II水平低的患者，PHC复发的比例 低，患者存活率较高[7，|8]。经消融治疗后，PIVKA- n 水平降低并维持低水平者PHC复发风险显著较 低〜9]。2014年有研究显示：血清凝血酶原水平是影 响复发性HCC RFA治疗后总体生存率的显著因素 (RR= 10.04,95% CI:2.70〜37.34;P=0.001)[7 201。另有 研究表明，PIVKA - II联合AFP对于PHC患者
TACE术后反应评估能力有明显提高
1.4.3预后评估价值PIVKA-II与肿瘤大小、有无 血管侵犯及门静脉转移有关[23_〜。日本的一项研究 发现，在PHC患者中，随着肿瘤的增大，PIVKA- n 逐渐增高；发生门静脉侵犯及肝内转移的患者
PIVKA- n明显高于未发生门静脉侵犯及肝内转移
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的患者，两组PIVKA- n水平差异有统计学意义[|5]。 有学者对49篇AFP及PIVKA- II诊断PHC的 2009年有研究发现，血清凝血酶原彡40 mAu/mL为 研究进行meta分析，结果同样显示PIVKA-II诊断
肝内远处复发的独立危险因素CP=0.04)['PIVKA-II PHC的灵敏度和特异度均优于AFT%。研究表明，
阳性的患者肝内转移、门静脉侵袭和肝静脉瘤血栓 PHC患者血清中PIVKA- II的阳性率高于AFP的 形成以及包膜浸润的发生率较高，其水平>90 mAU/
阳性率PIVKA- II血清半衰期为40〜72 h,比 mL是微血管侵袭的独立预测指标，PHC患者发生 AFP(5〜7 d)短3〜5 d，能更及时反映PHC的疗 门静脉侵犯及血管转移，提示已处于肿瘤进展期， 效。与监测AFP水平变化相比，PIVKA-II用于预测 表明患者预后较差[M•气所以，PIVKA- n可以间接 患者预后的价值更高^14,261。需要注意，如果患者维 判断PHC患者的预后。
生素K缺乏、饮酒或者服用华法林等抗凝剂均可导 1.4.4 PIVKA- II与AFP比较及联合在肝细胞发致PIVKA-n的异常升高，在临床应用中，要充分考 生癌变时，AFP升高，是当前诊断肝癌常用而又重 虑到这些因素，避免其对诊断结果造成干扰[22,2]。
要的指标[1]。临床诊断标准:①AFP>400 邮/L，排除 研究表明AFP与PIVKA- D两者间具有互补关 妊娠、生殖系统胚胎源性肿瘤、活动性肝病及转移
系，并无相关性，其联合诊断肝癌的准确性明显优 性肝癌；②AFP<400 pg/L,有乙型肝炎、丙型肝炎 于PIVKA - n或AFP单独应用^22’29]。综上，PHC 或肝硬化的病史，排除妊娠、生殖系统胚胎源性肿 患者血清AFP和PIVKA - II均可用于监测我国PHC 瘤、活动性肝病及转移性肝癌，并有2种影像学检 (HBV为主）的治疗效果及预测肿瘤复发的风险，基 查证实有肝癌特征性占位性病变[h31。AFP特异性不 于影像学分析，二者联用将是未来国内外常用的诊 足，肝炎、肝硬化、生殖细胞肿瘤等均可致AFP升 疗评估模式。高，且假阴性率高，有30%〜40%的肝癌患者AFP 不升高W26M。
2
展望
血清AFP水平不仅反映了肿瘤细胞的增殖与 与HBV相关的PHC在中国和诸多其他亚洲国 迁移，也反映了潜在的肝坏死和再生，因此可作为 家占主导地位，肿瘤标志物的大部分工作重点都集 评价疗效和检测PHC复发的重要指标。有学者对 中在其可能的诊断效用上，很少有研究关注到肝癌 57例HCC患者行手术切除、TACE及RFA治疗，发 介入治疗疗效预后评估方面，应该进行更大规模和 现治疗前后血清AFP水平与复发肿瘤大小具有明 设计良好的多中心随机对照试验，以确认其不同人 显相关性(P<0.05)™。对于AFP>400 gg/L的患者， 群的PHC诊断和治疗评估中的实用性。
早期的研究 虽然与AFP<400 |xg/L的患者总体生存期无明显 使用AFP和PIVKA- II水平的不同“正常”值以及各 差异，然而肝癌再次复发的风险明显高于后者[20]。
种定义的肿瘤反应测量值。在今后评估肿瘤标志物 研究表明，欧美国家的肝癌病因以HCV感染、 治疗PHC患者的重要性时，有必要对这些措施进行 乙醇性和代谢性因素为主，而我国以慢性HBV感 标准化。PIVKA-II是PHC发展过程中证实的致瘤 染为主[h28]。研究按致病因素的不同将肝癌患者分 因子，介导信号转导途径的激活，促进PHC增殖，侵 为HBV、HCV感染相关肝癌和其他非感染因素的 袭和转移。另外的研究可能阐明PIVKA-II的精确 肝癌，系统评价了在HBV感染背景下AFP对PHC 作用和对下游信号转导途径的作用。可以预见，
诊断及预后预测的价值。结果显示，AFP在HBV感 PIVKA- n可能为针对PHC的治疗提供理想的靶点。
染相关肝癌中仍然具有较好的诊断价值，其R0C 曲线下面积为0.866,灵敏度为74.94%,特异度为 [参考文献]
86.29%。此外还发现，在HBV感染相关肝癌患者， [1] 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会.原发性肝癌其术前AFP越高，术后生存率越低，呈现出术后1、 疗规范(2017年版）[J].传染病信息，2017 , 30: 111-127.
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提示在用AFP作为肝癌的预后指标时应将HBV相 1432-1434.
关肝癌与非HBV感染肝癌区别对待％261。此外，根 [3] European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical
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(收稿日期：2018-08-04)(本文编辑：俞瑞纲）
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