山东医药２０１２年第５２卷第５期 ・综述与讲座・ 自身抗体与扩张型心肌病的关系 方玉。王爱玲 （安徽医科大学第一附属医院，合肥２３００２２） 关键词：心肌病，充血性；自身抗体；心肌炎，病毒性 中图分类号：Ｒ５４２．２ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００２－２６６Ｘ（２０１２）０５－００９４－０３ １９９５年，ＩｓＦＣ／ＷＨＯ将心肌病定义为伴心功能 不全的心肌疾病，分为原发性和继发性两类。随着 分子生物学、分子遗传学的发展和应用，有关心肌病 的病因及发病机制的研究产生了许多重大的突破， 我”的能力。在胚胎时期，针对自身抗原发生禁忌 克隆，从而对自身抗原产生免疫耐受。一定条件下， 它们仍可被活化而产生自身免疫。自身抗体的产生 方面可能与病毒感染导致心肌损伤、自身抗原暴 一因此，２００６年ＡＨＡ对心肌病给出了当代新的定义 和分类，强调以基因和遗传为基础，将心肌病分为遗 传性、混合性和继发性三大类¨ｊ。扩张型心肌病是 一露诱发产生自身抗体有关；另一方面，病毒表面可能 存在与心肌细胞相同的抗原决定簇，通过分子模拟 产生自身抗体。在易患个体，心肌细胞损伤导致免 类既有遗传又有非遗传因素参与的混合型心肌 疫特许部位的抗原释放，或直接通过分子模拟激活 ＣＤ４＋Ｔ细胞分化为Ｔｈ２细胞，后者辅助Ｂ淋巴细胞 活化为浆细胞产生抗原特异性抗体，从而持续产生 自身免疫性心肌损伤。另有研究表明 Ｊ，ｃｏ；Ｔｈ２ 细胞在扩张型心肌病的发生中起优势作用，抗ＣＤ 病，以左室或双心室扩大和收缩功能障碍等为特征， 临床表现为进行性心力衰竭、心律失常、血栓栓塞和 猝死，预后较差。近年来，病毒感染、自身免疫机制 作为扩张型心肌病病因的研究较多。本文主要针对 自身抗体的产生及其在扩张型心肌病发病和治疗中 的作用进行综述。 １ 自身抗体的产生机制 单抗有可能抑制ＣＤ；Ｔｈ２细胞介导的自身抗体产 生。 ２主要自身抗体及致病机制 病毒感染所致的亚急性、慢性病毒性心肌炎最 终转化为扩张型心肌病的关系已明确。柯萨奇病毒 Ａ和Ｂ型是最常见的致病毒性心肌炎病原体，动物 ２．１抗ｐ 肾上腺能受体抗体Ｂ 肾上腺能受体是 一种Ｇ蛋白耦联受体，分布于心肌细胞膜表面。抗 １３．受体自身抗体于１９９０年首次在扩张型心肌病患 者血清中发现，其后被证实其主要与Ｂ 受体胞外第 ２环肽段特异性结合 ｊ。动物实验表明 Ｊ，抗 ．受 体ＩｇＧ可使腺苷酸环化酶活性增加，且可增加ｃＡＭＰ 模型也已证实 Ｊ。但是，较长时问的随访发现，心 肌炎后心肌细胞病毒基因的检出率并不与心脏收缩 功能的减退成正比。在心肌炎后扩张型心肌病患者 的血清中，可检测出多种自身抗体，自身抗体阴性患 者左室收缩功能明显优于阳性患者 。因此，推测 的含量；另外，当其加入到体外培养的心肌细胞中， 可观察到ｃａ“内流明显增加，细胞内Ｃａ 浓度显著 提升。抗 受体自身抗体与ｐ 受体结合后同样具 有正性频率作用，且这种正性作用不易脱敏。自身 病毒感染启动的自身免疫机制可能是扩张型心肌病 的根本病因之一，病毒感染和自身免疫可能是同一 病理过程的不同阶段 。 所有的病毒性心肌炎患者并不一定均发展为扩 张型心肌病，自身免疫的产生与遗传易感性明显相 关。虽然扩张型心肌病的确切遗传易感基因目前尚 抗体阳性的患者心输出量及射血分数均低于阴性患 者Ｌ９ｊ，其原因可能与细胞内ｃａ 浓度增加导致钙超 载引起心肌损害有关。另外，在体外实验中还观察 到，抗Ｂ 自身抗体可浓度依赖性促进细胞凋亡，且 这种凋亡可被Ｂ受体阻滞剂阻断¨。。。抗Ｂ 受体自 身抗体阳性患者非持续室速的发生率明显升高， ＣＯＸ风险比例模型分析显示该抗体阳性是猝死的 独立预测因素¨ 。 未完全确定，但在扩张型心肌病患者中，其他自身免 疫性疾病如风湿系统疾病、银屑病、甲状腺疾病的发 病率明显高于正常患者 Ｊ。 正常情况下，免疫系统具有识别“自我”和“非 ９４ 山东医药２０１２年第５２卷第５期 ２．２抗Ｍ２胆碱能受体抗体扩张型心肌病患者 血清抗Ｍ２胆碱能受体抗体的检出率为４０％左右， Ｍ２胆碱能受体也是一种Ｇ蛋白耦联受体，同Ｂ 肾 上腺能受体一样，其正常分布于心肌细胞表面，参与 自主神经对心脏的调节。抗Ｍ２胆碱能受体除封闭 放也可介导心肌的损伤。避免自身抗体的产生、削 弱或阻止抗体与自身抗原的结合、抑制过度的炎症 反应是针对自身抗体治疗的三个主要措施。但自身 正常受体导致自身调节障碍外，其本身与受体结合 抗体的产生多与病毒感染后心肌炎有关，大多数病 毒感染均为隐形感染，早期预防自身抗体的产生难 度较大。因此，如何减弱或阻止自身抗体对机体的 后也具有内在活性，具有与激动剂同样的作用。其 可增加乙酰胆碱激活钾电流内流及减少钙通道电流 的内流，产生负性心率、负性肌力、负性传导的作 用 ，抗Ｍ２胆碱能受体抗体可呈剂量依耐性地减 低体外培养乳鼠心肌细胞的心率 。Ｍ￣ｓｕｉ等 ］ 用Ｍ２受体蛋白免疫小鼠，所有小鼠均产生抗Ｍ２受 体抗体。观察１年发现，被免疫小鼠心脏质量增加， 室壁变薄和右心室扩大，组织内可见心肌细胞变性 坏死及炎性细胞浸润，并且此种改变可被Ｍ２受体 拮抗剂阻断。另外，扩张型心肌病患者中房颤的发 生率与抗Ｍ２胆碱能受体抗体的检出率呈正相关， 可作为房颤发生的危险预测因子［１ 。Ｃｈｉａｌｅ等ｎ ］ 推测，抗Ｍ２胆碱能受体抗体可能在窦房结功能不 全、病态窦房结综合征的发生中起到重要作用。 ２．３抗Ｎａ 一Ｋ －ＡＴＰ酶抗体Ｎａ 一Ｋ ．ＡＴＰ酶普 遍存在于Ｎ？Ｌ动物细胞膜上，其由 和Ｂ两个亚单 位构成，水解ＡＴＰ的部位和与阳离子结合的部位均 在仅亚单位。扩张型心肌病患者中，该抗体的检出 率约２６％。该抗体阳性患者Ｎａ ．Ｋ ．ＡＴＰ酶的活 性明显降低，且与其特异性阻断剂哇巴因的亲和力 也明显减低，说明该自身抗体可能与哇巴因存在同 样的结合部位¨ 。 抗Ｎａ 一Ｋ ．ＡＴＰ酶抗体主要与Ｎａ ．Ｋ ．ＡＴＰ酶 的 亚单位特异性结合，抑制该酶的活性，长期作 用下可使Ｎａ ．ｃａ¨交换增加，导致细胞内钙超载。 动物实验显示¨引，用该酶免疫小鼠，随访６个月后 发现小鼠心肌明显肥厚、间质纤维化并伴有左室舒 张末压力增加，免疫印迹法显示该酶心脏特异性 异构体表达明显减少。Ｂａｂａ等 对１００例扩张型 心肌病患者研究发现，抗Ｎａ ．Ｋ ．ＡＴＰ酶抗体阳性 患者室性期前收缩及非持续性室速等室性心律失常 的发病率明显高于自身抗体阴性患者，多因素 ． ｇｉｓｔｉｃ回归分析示抗Ｎａ 一Ｋ 一ＡＴＰ酶抗体阳性是室 性心律失常、心源性猝死和收缩功能不全的独立预 测因子。 ３针对自身抗体的治疗 自身抗体可与特异性受体结合进一步启动细胞 内信号传导途径导致细胞功能改变或凋亡。另外， 抗原抗体结合所致的炎症反应导致炎性介质大量释 作用及抑制炎症反应成为治疗扩张型心肌病的主要 尝试。 ３．１ 阻止自身抗体对心肌的作用以上分析显示， 大多数自身抗体导致心肌损伤均通过活化细胞膜Ｂ 受体或其他途径激活细胞内信号传导通路引起细胞 内钙超载介导心肌损伤。因此，Ｂ受体阻滞剂及钙 离子拮抗剂曾广泛应用于扩张型心肌病的治疗。心 功能不全是扩张型心肌病的主要临床表现，慢性心 功能不全导致心室重构是应用Ｂ受体阻滞剂的指 征。Ｂ受体阻滞剂可防止心室重构，改善长期预后。 多中心临床研究表明，长期应用选择性Ｂ受体阻滞 剂美托洛尔可有效改善扩张型心肌病患者的临床症 状及心衰进展。目前钙离子拮抗剂应用于心功能不 全患者仍存在争议。一项使用长效钙离子拮抗剂非 洛地平联合美托洛尔治疗扩张型心肌病的随机对照 双盲临床实验显示，单一美托洛尔治疗６个月后，患 者射血分数增加及左室舒张末内径减小，肺动脉压、 肺毛细血管楔压明显改善，而非洛地平联合美托洛 尔治疗未显示出对患者有明显改善作用。使用地尔 硫革治疗扩张型心肌病的多中心资料显示，在治疗 心衰的基础上加用地尔硫革，患者心胸比例、左室舒 张末内径、左室射血分数均获不同程度改善，且病死 率较安慰剂对照组明显降低（３．５％ｖｓ １１．２％，Ｐ＜ ０．０５），说明地尔硫革治疗扩张型心肌病是有效的。 非洛地平和地尔硫革在扩张型心肌病的治疗中显示 的不同作用可能与其较强的负性肌力作用有关；另 外，入选患者心功能的差异可能也影响实验结果。 Ｂ受体阻滞剂及地尔硫革治疗扩张型心肌病的疗效 是确切的，但在临床应用时应注意时机的选择，扩张 型心肌病严重的心功能不全液体潴留未得到改善时 使用上述药物显然是不合理的，在病毒性心肌炎及 扩张型心肌病的早期使用理论上更有利于防止和延 缓扩张型心肌病的发生发展。 ３．２清除已产生的自身抗体免疫吸附是患者血 液通过一体外特殊装置，使特异性抗体吸附循环中 的自身抗体，达到特异性清除的目的。该方法已成 功使用于家族型高胆固醇血症、吉兰一巴雷综合征、 重症肌无力等自身免疫性疾病的治疗。１９９６年， Ｗａｌｌｕｋｔ等首次使用这一方法为８例扩张型心肌病 ９５ 患者特异性清除体内抗ｐ．肾上腺能受体抗体；随着 体内自身抗体的减少，患者的临床症状及心功能均 有不同程度的改善。此后临床有多个小样本治疗成 功的报道，但目前尚缺乏多中心、大样本的随机对照 临床实验的研究结果。病例的选择标准、侵袭性操 作、设备条件有限、缺乏可靠的治疗效果限制了该方 法在临床的使用。 ３．３抑制炎症反应 免疫抑制剂是一类可广泛抑 制机体免疫反应的药物，在系统性红斑狼疮、类风湿 性关节炎等自身免疫性疾病的治疗中取得了一定的 效果，但其选择性较差。目前已有多项实验尝试使 用各种免疫抑制剂用于扩张型心肌病的治疗，但均 无确切的疗效。偶有使用强的松、硫唑嘌呤治疗扩 张型心肌病成功的个案报道，但多伴有显著的不良 反应。英夫利昔是抗ＴＮＦ—ｏｔ的人鼠嵌合单克隆抗 体，能与ＴＮＦ．ｏｔ的可溶形式及跨膜形式高度结合， 抑制ＴＮＦ—ｏｔ与ｐ５５／ｐ７５受体的结合，从而使ＴＮＦ—ｏｔ 失去活性，减轻ＴＮＦ一０ｃ所致的组织损伤。ＡｒｌＴＡＣＨ 实验使用两种剂量的英夫利昔治疗１５０例心功能Ⅲ ～Ⅳ级、左室射血分数≤３５％的扩张型心肌病患者， 通过１４周的治疗观察未见明显临床症状的改善；继 续随访至２８周发现高剂量组反而出现病死率和住 院率的增加，考虑可能与药物的不良反应有关。他 汀类药物由于具有抑制血管内皮炎症反应的作用， 也有试用于心肌病患者的治疗，但大规模临床实验 亦未发现有明显的降低病死率、改善终点事件的作 用。抑制炎症反应只是理论上治疗扩张型心肌病的 一种可行方法，但目前尚缺乏经过大规模临床随机 对照实验证实确实有效的药物。 扩张型心肌病发展至终末期，心功能不全经常 规抗心衰治疗常难以纠正，因此非常迫切和必要发 明一种药物或方法改善这些患者的寿命和生活质 量，自身免疫机制在扩张型心肌病中的作用为我们 提供了一种思路。提高特异性自身抗体检测的准确 性、特异性抑制自身抗体导致的心肌损伤可能是今 后扩张型心肌病病因学治疗的重要方法。 参考文献： ［１］中华医学会心血管病学分会，巾华心血管病杂志编辑委员会． 心血管疾病防治指南与共识［Ｊ］．中华心血管病杂志，２００７，３５ （１）：５—１６． ｆ ２］Ｌｉｕ ＰＰ，Ｍａｓｏｎ ＪＷ．Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｏｆ ｍｙｏｃａｒｄｉｔｉｓ ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００１，１０４（１０）：１０７６—１０８２． ［３］Ｌａｕｅｒ Ｂ，Ｓｃｈａｎｗｅｌｌ Ｍ，Ｋｕｈｌ ｕ，ｅｔ ａ１．Ａｎｔｉｍｙｏｓｉｎ ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｒｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｄｅｔｅｒｉｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｙｓｔｏｌｉｃ ａｎｄ ｄｉａｓｔｏｌｉｃ ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃ— ｕｌａｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｏｃａｒｄｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏ１．２０００，３５（４）：１１．１８． 山东医药２０１２年第５２卷第５期 ［４］程翔，廖玉华，苑海涛，等．抗心肌抗体 肖长与病毒性心脏病转化 关系探讨［Ｊ］．临床心血管病杂志，２００２，１８（３）：４９２－４９４． ［５］Ｌｉｍａｓ ＣＪ，Ｉａｋｏｖｉｓ Ｐ，Ａｎｙｆａｎｔａｋｉｓ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｆａｍｉｌｉａｌ ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ ｏｆ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｉｌａｔｅｄ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ［Ｊ］． Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ，２００４，９３（９）：１１８９—１１９１． ［６］袁躁，廖玉华，袁朝辉，等 扩张型心肌病小鼠Ｔｈｌ／Ｔｈ２细胞亚群 及其相关细胞因子的分析［Ｊ］．中国免疫学杂志，２００５，２１（５）： ３３６－３３９． ［７］Ｍａｇｎｕｓｓｏｎ Ｙ，Ｗａｌｌｕｋａｔ Ｇ，Ｗａａｇｓｔｅｉｎ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ ｉｎ ｉｄｉｏｐａ ｔｈｉｃ ｄｉｌａｔｅｄ ｃａｒｄｉｏｍｙｐａｔｈｙ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａ・ ｇａｉｎｓｔ ｔｈｅ １ ３－ａｄｒｅｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ｗｉｔｈ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｈｒｏｎｏｔｒｏｐｉｃ ｅｆｆｅｃｔ［Ｊ］， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９４，８９（４）：２７６０－２７６７． ［８］Ｊａｎｅ－Ｗｉｔ Ｄ，Ａｌｔｕｎｔａｓ ＣＺ，Ｊｏｈｎｓｏｎ ＪＭ，ｅｔ ａ１．Ｂｅｔａ １一ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｒｅ－ ｃｅｐｔｏｒ ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｍｅｄｉａｔｅ ｄｉｌａｔｅｄ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ ｂｙ ａｇｏｎｉｓｔｉｃａｌｌｙ ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００７，１１６（１１）： ３９９４１０． ［９］Ｊａｈｎｓ Ｒ，Ｂｏｉｖｉｎ Ｖ，Ｓｉｅｇｍｕｎｄ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｈｕｍａｎ ｂｅｔａ １－ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｒｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｒｅｄｕｃｅｄ ｃａｒｄｉ— ａｃ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９９，９９（５）： ６４９－６５４． ［１０］Ｓｔａｕｄｔ Ｙ，Ｍｏｂｉｎｉ Ｒ，Ｆｕ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｂｅｔａ １一ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｉｎｄｕｃｅ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ［Ｊ］．Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒ－ ｍａｃｏｌ，２００３，４６６（２）：１－６． ［１ １］１ｗａｔａ Ｍ，Ｙｏｓｈｉｋａｗａ Ｔ，Ｂａｂａ Ａ，ｅｔ ａ１．Ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｇａｉｎｓｔ ｔｈｅ ｓｅｃｏｎｄ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｌｏｏｐ ｏｆ ｂｅｔａ １・－ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｐｒｅｄｉｃｔ ｙｅｎ－－ ｔｒｉｃｕｌａｒ ｔａｃｈｙｃａｒｄｉａ ａｎｄ ｓｕｄｄｅｎ ｄｅａｔｈ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｄｉ— ｌａｔｅｄ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ，２００１，３７（２）：４１８－ ４２４． ［１２］Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ ＣＣ，Ｂａｒｃｅｌｌｏｓ ＬＣ，Ｇｉｍｅｎｅｚ ＬＥ，ｅｔ ａ１．Ｈｕｍａｎ ｃｈａｇａｓｉｃ ＩｇＧｓ ｂｉｎｄ ｔｏ ｃａｒｄｉａｃ ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ｉｍｐａｉｒ Ｌ—ｔｙｐｅ Ｃａ ＣＵＩＴｃｎｔｓ［Ｊ］．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｒｅｓ，２００３，５８（１）：５５－６５． ［１３］Ｗａｌｌｕｋａｔ Ｇ，Ｆｕ ＨＭ，Ｍａｔｓｕｉ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｇａｉｎｓｔ Ｍ２ ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ ｄｉｓｐｌａｙ ｎｏｎ—ｄｅ— ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｄ ａｇｏｎｉｓｔｌｉｋｅ ｅｆｆｅｃｔｓ［Ｊ］．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ，１９９９，６４（２）：４６５４６９． ［１４］Ｍａｔｓｕｉ Ｓ，Ｆｕ ＭＬ，Ｈａｙａｓｅ Ｍ，ｅｔ ａ１ Ａｃｔｉｖｅ ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｍ－ ｂｉｎｅｄ ｂｅｔａ １－－ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ Ｍ２－—ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｉｎ—－ ｄｕｃｅｓ ｃａｒｄｉａｃ ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ ｉｎ ｒａｂｂｉｔｓ［Ｊ］．Ｊ Ｃａｒｄ Ｆａｉｌ，１９９９，（５）： ２４６．２５４． ［１５］Ａｋｉｙａｓｕ Ｂ，Ｔｓｕｔｏｍ Ｕ，Ｙｏｓｈｉｋａｗａ，ｅｔ ａ１．Ａｕｔｏａｎｔｉｂｄｄｉｅｓ ａｇａｉｎｓｔ Ｍ２一ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｎｅｗ ｕｐｓｔｒｅａｍ ｔａｒｇｅｔｓ ｉｎ ａｔｒｉａｌ ｉｆｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｉｌａｔｅｄ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｈｅａｒｔ Ｊｏｕｒｎａｌ，２００４，２５（３）：１１０７—１１１５． ［１６］Ｃｈｉａｌｅ ＰＡ，Ｆｅ￣ａｒｉ Ｉ，Ｍａｈｌｅｒ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｐｒｏｆｉｌｅ ａｎｄ ｂｉｏ— ｃｈｅｍｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｎｔｉａｕｔｏｎｏｍｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｉｎ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓ ａｎｄ ｓｉｎｕｓ ｎｏｄｅ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ， ２００１，１０３（７）：１７６５－１７７１． ［１ ７］Ｂａｂａ Ａ，Ｙｏｓｈｉｋａｗａ Ｔ，Ｏｇａｗａ Ｓ．Ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ａｇａｉｎｓｔ ｓｒａｃｏｌｅｍｍａｌ Ｎａ—Ｋ—ＡＴＰａｓｅ：ｐａｓｓｉｂｌｅ ｕｐｓｔｒｅａｍ ｔａｒｇｅｔｓ ｏｆ ａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓ ａｎｄ ｓｕｄｄｅｎ ｄｅａｔｈ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｉｌａｔｅｄ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．Ｊ Ａｍ Ｃｏｉｌ Ｃａｒｄｉｏｌ，２００２，４０（５）：１１５３—１１５９． ［Ｉ８］Ｂａｂａ Ａ，Ｙｏｓｈｉｋａｗａ Ｔ，１ｗａｔａ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ａｎｔｉｇｅｎ－ｓｐｅｃｉｉｆｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｇａｉｎｓｔ ｓａｒｃｏｌｅｍｍａｌ Ｎａ—Ｋ—ＡＴＰａｓｅ ｐｕｍｐ ｉｎ ｉｍｍｕ ｎｉｚｅｄ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｉｃ ｒａｂｂｉｔｓ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ，２００６，¨２（１）：１５— ２Ｏ． （收 ｌ１＿朗：２０１１—１Ｏ．２９）