早发型新生儿李斯特菌病临床特征和治疗分析

早发型新生儿李斯特菌病临床特征和治疗分析

张　鸾　林晓洁　王芳芳　周熙惠

（陕西西安　710061）西安交通大学第一附属医院新生儿科

摘要：方法　回顾分析2010年1月到2018年3月经　目的　探讨新生儿李斯特菌病的临床特征、抗生素治疗及预后。结果　9例患儿中男6例、（37.1± 血培养确诊的9例早发型新生儿李斯特菌病患儿的临床资料。女3例；早产7例，平均胎龄；（2 400±596）（1 370~3 300 g）。（29+2~39+3周）平均出生体质量g患儿母亲产前发热8例、羊水污染8例、胎儿宫2.8）周内窘迫6例。9例患儿均有发热，因窒息或呼吸窘迫行气管插管6例，全身斑丘疹6例，惊厥5例。血白细胞计数增多7例，（CRP）单核细胞比例增多7例，血小板计数减少5例；心肌酶及肝酶升高7例；8例送检血C反应蛋白均显著升高；6例行脑脊液检查中5例细胞数升高、葡萄糖降低。9例血培养均示革兰阳性杆菌生长。合并脑室扩大1例，Ⅲ级颅内出血1例。起始多用头孢三代联合青霉素或万古霉素治疗，入院24小时内血培养回报后调整为美罗培南联合青霉素或万古霉素，1结论　新生儿李斯特菌败血症多见例因反复发热和CRP持续不降换用美罗培南联合利奈唑胺治疗。治愈6例，死亡3例。于早产儿，可呈暴发式感染，易合并多脏器损伤。体外细菌药敏试验与体内并不完全一致，抗生素联合应用效果更好。

关键词： 　李斯特菌病；　败血症；　治疗；　新生儿

Clinical characteristics and treatment of early-onset neonatal listeriosis　ZHANG Luan, LIN Xiaojie, WANG Fangfang, ZHOU Xihui (Department of Neonatology, First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University, Xi’an 710061, Shaanxi, China)

Abstract:　Objective　To explore the clinical characteristics, treatment with antibiotics and prognosis of neonatal listeriosis. Method　The clinical data of 9 patients with early-onset neonatal listeriosis diagnosed by blood culture from January 2010 to March 2018 were retrospectively analyzed. Results　In 9 patients(6 boys and 3 girls), 7 were premature infants. The average gestational age was 37.1± 2.8 weeks (29+2~39+3 weeks), and average birth weight was 2400±596 g (1370~3300 g). The mothers of 8 infants had prenatal fever, 8 had amniotic fluid pollution, and 6 had fetal distress. All the 9 patients had fever and 6 had tracheal intubation due to asphyxia or respiratory distress. Six patients had generalized maculopapular skin rash and 5 had convulsions. Increased white blood cell counts were found in 7 cases, increased monocyte proportion in 7 cases, and decreased platelet counts in 5 cases. The myocardial enzyme and liver enzyme were increased in 7 cases and C-reactive protein was significantly increased in 8 cases. Six patients received cerebrospinal fluid examination, and 5 had elevated cell counts and decreased glucose level. Blood culture showed gram-positive bacilli growth in all of 9 cases. One patient had ventricular enlargement and one had grade III intracranial hemorrhage. At the beginning, most infants were treated with third generation cephalosporin combined with penicillin or vancomycin, and antibiotics were changed to meropenem combined with penicillin or vancomycin according to blood culture results within 24 hours after admission. One patient was treated with meropenem combined with linezolid because of repeated fever and continuously elevated CRP. Six patients were cured and three died. Conclusions　Neonatal listeriosis is common in premature infants and can be characterized by outbreaks of infection and multiple organ damage. Because the results of antimicrobial susceptibility test in vitro are not completely consistent with those in vivo, the combination of antibiotics has a better bactericidal effect.

Key words:　listeriosis;　sepsis;　treatment;　neonate

人类李斯特菌病主要发生在老年人、孕妇、新生儿等免疫功能低下的人群，母婴垂直传播是新生儿感染李斯特菌的最主要方式。新生儿李斯特菌病多见于

通信作者：周熙惠　电子信箱：zhouxih@mail.xjtu.edu.cn

早产儿，病情凶险，进展迅速。尽管体外药敏试验李斯特菌对青霉素、氨苄青霉素、庆大霉素等多种抗生素为进一步丰富此类疾病的敏感，但病死率仍较高[1]。

· 166 ·临床儿科杂志 第 37 卷第 3 期 2019 年 3 月 J Clin Pediatr Vol.37 No.3 Mar. 2019临床特征和相关治疗经验，本文回顾分析9例新生儿李斯特菌病的诊治过程。1　临床资料

2010年1月到2018年3月西安交通大学第一附属医院NICU经血培养确诊的早发型新生儿李斯特菌病共9例，所有患儿的诊断均符合2003年中华医学会儿科学分会新生儿学组制定的新生儿早发型败血症诊断标准：具有感染的临床表现且血培养或无（Listeria 菌体腔内培养出单核细胞增多性李斯特菌。monocytogenes, LM）

9例患儿中，外院转诊6例，本院分娩3例。9例患儿母孕期均有非特异性临床表现：产前发热8例、羊水污染8例、胎儿宫内窘迫6例。3例本院分娩患儿母亲产前血白细胞计数均>20×109/L，2例查C反应蛋（CRP）白分别为97.5、59.9 mg/L；3例胎盘病理检查提示有绒毛膜羊膜炎。

9例患儿阴道分娩4例，剖宫产分娩5例；产时羊水Ⅲ度污染6例，Ⅰ度污染2例，羊水清亮1例。6例因窒息或呼吸窘迫在产房气管插管。见表1。

9例患儿中早产7例，足月产2例；平均胎龄；（37.1± 2.8）（29+2~39+3周）平均出生体质量周（2 400±596）（1 370~3 300 g），g均为适于胎龄儿。9例患儿均在生后3天内发病，4例出生时即刻发病。9例均有不同程度的发热，6例有全身斑丘疹，5例发生

惊厥。

患儿进入NICU后立即行血气、血常规、血培养、CRP、血生化检查并监测其变化。7例患儿白细胞计数×109/L]，增多（[16.52~48.15）7例单核细胞比例增（8.2%~44.7%），多5例血小板计数减少（[26~83）×109/L]；（10.6~183.0 mg/L），8例CRP检查均显著升高经抗感染治疗后逐渐下降。血气分析均显示不同程（CK-度代谢性酸中毒。7例转氨酶、肌酸激酶同工酶（AST）MB）显著升高，谷氨酸转氨酶最高970 U/L，CK-MB最高2 279 U/L，6例治疗后AST和CK-MB均逐渐降至正常。

血及脑脊液等无菌体液标本接种于BACTECFX（美国BD公司产品）全自动血培养仪中进行培养，如（法国有细菌生长则将细菌培养液接种于血琼脂平板Bio Merieux公司产品）培养，革兰染色，采用VITEK2-COMPACT微生物全自动鉴定及药敏分析仪进行鉴定，K-B纸片扩散法进行药物敏感试验。血培养<24小时则初步报告为革兰阳性杆菌，<48小时可培养出LM。9例患儿均在入院24小时内报告血培养有革兰阳性杆菌生长。

6例患儿行脑脊液检查，5例示细胞数升高、葡萄糖降低。3例脑脊液中培养出LM。

患儿入院当日均行胸部X线检查，结果符合新生儿肺炎改变。所有病例入院72小时内均行床边颅脑超声检查，并根据病情1天至1周动态复查；4例行颅脑

表1　9例李斯特菌败血症新生儿的治疗及转归

病住院天出院时校正

抗生素

例数/d胎龄/周1234舒普深2d+万古霉素2d234

7126

40+338+538

拉氧头孢3d，万古霉素

5d+头孢曲松钠5d

头孢曲松1d+青霉素1d美洛西林1d，舒普深22d+青霉素22d，美罗培南5d+万古霉素5d

美洛西林1d+美罗培南1d青霉素26d+美罗培南26d美洛西林2d+拉氧头孢2d，青霉素1d+拉氧头孢1d，青霉素17d+美罗培南17d拉氧头孢1d+青霉素1d，美罗培南2d，美罗培南+万古霉素21d头孢他啶1d，青霉素3d+美罗培南3d，万古霉素13d+美罗培南13d，美罗培南+利奈唑胺21d

肺表面活机械通气及性物质吸氧是有创2d否否是

无创2d，吸氧

4d有创1d有创7d，无创2d，吸氧11d吸氧1d有创1d，无创9d，吸氧20d有创2d，无创8d，吸氧3d有创3d，无创7d，吸氧3d有创6d，无创1d，吸氧12d

血管活

性药物是是是是

抗惊厥无转归入院34 h死亡苯巴比妥负荷量20 mg/kg，放弃治疗死亡维持量5 mg/kg 1 d

无入院23 h死亡苯巴比妥负荷量20 mg/k，维

持量5 mg/kg 3 d,咪达唑仑0.15 mg/（kg.h) 26 h

无苯巴比妥负荷量20 mg/kg，维持量5 mg/kg 1 d

无

治愈

567

12928

36+633

+3

否是是

否是否

转院（治愈）

治愈治愈

35+3

82335+2

是是

93841+6

否是

苯巴比妥负荷量25 mg/kg，

维持量5 mg/kg 3 d，咪达唑仑0.1~0.6 mg/（kg·h) 37 h苯巴比妥负荷量23 mg/kg，维持量5 mg/kg 1d

治愈

治愈

临床儿科杂志 第 37 卷第 3 期 2019 年 3 月 J Clin Pediatr Vol.37 No.3 Mar. 2019· 167 ·磁共振成像（MRI）检查。结果显示1例出现脑积水和侧脑室扩大（图1A），1例出现豆状核出血和侧脑室积血（图1B），1例脑室周围白质囊性变，1例为局灶性脑白质损伤。

A.侧脑室扩大；B.右侧豆状核出血，侧脑室后角积血

图1　患儿颅脑MRI表现

7例患儿因呼吸衰竭行机械通气，5例因呼吸窘迫气道内滴入肺表面活性物质。7例有惊厥发作，2例苯巴比妥镇静止惊，惊厥控制不理想，分别联合应用咪达唑仑持续静滴26小时和37小时，仍有惊厥发作。 2例因严重血小板减少输注血小板。

9例患儿起始主要用头孢三代联合青霉素或万古霉素抗感染，在入院24小时内接到血培养初步报告高度怀疑LM感染后，调整为美罗培南联合青霉素或万古霉素治疗。5例在本院治愈出院，其抗生素疗程平均为（26.8±6.0）d，其中1例因反复发热和血CRP持续升高，考虑存在青霉素和万古霉素耐药可能，应用美罗培南联合利奈唑胺治愈。1例转外院后治愈出院。治愈的6例均在生后4小时以内入院，入院第2天开始使用美罗培南联合青霉素或万古霉素治疗，6例患儿随访均精神运动发育良好。2例患儿院内死亡，1例患儿放弃治疗后死亡。死亡的3例患儿中，1例在生后1小时入院，产时见宫腔脓液、恶臭，在产房气管插管时气道内脓液涌出，给予头孢哌酮舒巴坦联合万古霉素治疗，在生后35小时因感染性休克死亡；1例生后4天入院，另1例生后36小时入院，后2例患儿入院时反应差，呼吸、循环衰竭，频繁惊厥，救治无效死亡。见表1。2　讨论

LM属于革兰阳性杆菌，为兼性厌氧菌，是土壤中常见的一种腐生菌，该菌耐冷不耐热，可以在冰箱冷藏室内长期生存。文献报道，乳制品、肉类产品和腊肠等易被LM感染，人类可以通过食用被污染的食品感染[2]。

本组2例患儿母亲孕期喜好火锅饮食，食用火锅中加热不充分的被污染的肉类或蔬菜可能是孕妇感染LM的重要途径之一[3]。有文献报告，LM可使牛、

羊、猪、禽等动物发病，本组1例患儿家中养牛，母亲孕期长期与牛有接触，是可疑的传播途径。被LM感染的孕妇可通过胎盘垂直传播使胎儿感染。由于LM病在许多国家包括我国还不是法定的必须上报的传染病，加之孕妇感染LM可引起死胎和流产，实际发病率可能高于目前的报道[4]。LM所致的新生儿败血症病情凶险，病死率高。有英国学者收集了21例新生儿感染LM的病例，病死率高达21%[5]。本组9例新生儿LM病，3例死亡，病死率33.3%，但因样本量小，病死率不具有代表性。

本组9例患儿的母亲产前均有发热史，2例有流感

样症状，6例产前有宫内窘迫史。3例在本院分娩的产妇血白细胞计数及CRP较高，胎盘病理检查提示有绒毛膜羊膜炎，且患儿于生后72小时内出现症状，故可认为是母婴垂直传播。产妇产前发热、流感症状因缺乏特异性常被忽略，而未能给予及时治疗。尽管孕妇感染LM一般症状较轻，但对胎儿常导致严重的后果甚至死亡[6]。

感染LM的孕妇未经治疗，常在临床症状出现后2~14天分娩，因此新生儿早发型LM感染多见于早产儿。本组患儿中有7例为早产儿，与文献报道一致。因本研究为回顾性研究，且大部分患儿由外院转入，故部分产妇孕期病史不详细。本组患儿8例分娩时有羊水污染，6例为Ⅲ度污染；3例本院分娩的产妇有绒毛膜羊膜炎。对于孕期有发热史、流感样症状、宫内窘迫史、分娩时羊水污染等高危因素者要充分重视，分娩时及时留取胎盘组织、阴道分泌物等送检，为临床诊疗提供线索。

对于不明原因早产、窒息，且生后不久即出现发热、全身皮疹、呼吸窘迫症状的新生儿，结合产前母亲发热史，临床可高度怀疑LM感染，应及时行病原学检查，尽快应用能覆盖LM的抗生素。疾病进展情况及治疗效果取决于药物选择、治疗是否及时、患儿胎龄、出生体质量及机体免疫状况等。国外有学者提出可应用实时定量PCR技术对LM的部分基因片段进行分子生物学检测[7]，

这种方法比血培养可以更早更及时给予临床医师提示，利于尽早诊断和治疗。

新生儿感染LM病情凶险，进展快。本组患儿中6例因出生时窒息或生后不久呼吸窘迫在产房气管插管；5例间断抽搐，其中2例需要苯巴比妥联合咪达唑仑才能控制惊厥；7例因呼吸衰竭行机械通气；本组危重患儿还合并感染性休克，血气分析提示不同程度的代谢性/呼吸性酸中毒，酸中毒的严重程度与感染、呼吸窘迫、组织灌注不足等因素有关。除抗感染治疗外，及时给予包括气管插管在内的适宜呼吸支持、扩

· 168 ·临床儿科杂志 第 37 卷第 3 期 2019 年 3 月 J Clin Pediatr Vol.37 No.3 Mar. 2019容维持循环血容量、血管活性药物、维持血糖及电解质平衡、改善凝血功能等对纠正休克非常重要。

白细胞、血小板、CRP的数值及动态变化有助于判断新生儿感染及严重程度。本组患儿中7例白细胞升高，最高48.15×109/L，1例白细胞计数降低；6例单核细胞比例升高，最高44.7%；5例病程中有血小板减少，最低28×109/L，血小板越低，可能提示病情越重；8例查CRP均升高。这些检查可协助早期诊断新生儿LM病。本组患儿中7例转氨酶、CK-MB显著升高，随着感染的控制和病情的好转，出院前转氨酶和CK-MB均降至正常。

目前LM感染抗生素应用的建议来自体外药敏试验、动物实验和例数有限的临床经验，缺乏对照试验来帮助制定抗生素的选择方案和治疗持续时间。LM对头孢菌素天然耐药，一线用药是氨苄青霉素或青霉素[8]，

其他较常用的抗生素还有喹诺酮类、磺胺类和氨基糖苷类。喹诺酮类、磺胺类和氨基糖苷类抗生素一般不适用于新生儿。尽管体外药敏试验LM对大多数抗生素敏感，但由于LM属于胞内菌，大多数抗生素在细胞内起效不佳，仅有抑菌作用，而且体外试验的结果与体内并不完全一致，导致有些病例治疗困难且预后不良。

万古霉素、美罗培南、利奈唑胺等抗生素也用于LM感染的治疗，但目前的临床证据还不足以支持常规应用这些药物[9]。由于万古霉素穿过血脑屏障的能力有限，可能在脑内达不到理想的治疗浓度，因此万古霉素用于治疗LM脑膜炎的依据不足。美罗培南作为碳青霉烯类广谱抗生素，在体外实验对LM有非常低的最小抑菌浓度，甚至低于氨苄青霉素，然而临床数据的结论并不完全肯定，有成功的案例，也有怀疑美罗培南治疗失败的病例报告。利奈唑胺的分子量比较小，组织穿透力强，其脑脊液中药物浓度高于血药浓度[10]，

有多篇文献报道利奈唑胺成功治疗多重耐药菌引起的中枢神经系统感染[11-13]，因此对万古霉素耐药或有肾损害的重症病例，利奈唑胺可能是理想的选择[13]。

一些研究尝试抗生素联合应用，特别是针对LM脑炎和脑膜炎，氨苄青霉素和庆大霉素是最常见的联合用药方案[14]，体外试验提示庆大霉素和氨苄青霉素联用有最好的杀菌效果，临床研究也证实了庆大霉素和氨苄青霉素联用可以降低病死率。英国新生儿感染监测网收集2004－2014年之间的新生儿LM病21例，其中4例死亡病例都是庆大霉素联合青霉素治疗，6例随访有神经系统后遗症的病例仅1例使用过头孢菌

素，其余5例也应用青霉素和庆大霉素[5]。由于耳毒性问题，氨基糖苷类抗生素在我国仍为儿科用药的禁区。国内有文献报道，即使药敏结果提示LM对青霉素敏感，但对于危重、极危重病例，仍推荐使用美罗培南联合万古霉素治疗[15]，此观点仍需要更多的临床经验来支持。因此临床实践需要更有效的针对LM病的联合用药方案。

本组患儿多数合并休克、多器官受损、脑膜炎、弥散性血管内凝血等，在本院治愈的5例中，有4例应用美罗培南联合青霉素或万古霉素治疗。本组患儿分离出的LM，细菌药敏试验对青霉素、美罗培南、万古霉素及利奈唑胺均敏感。其中1例最低抑菌浓度青霉素0.125、美罗培南0.032、利奈唑胺0.25、万古霉素0.5，但应用美罗培南联合青霉素或万古霉素治疗13天效果不佳，患儿仍有发热等感染中毒症状，脑脊液检查未能恢复正常，CRP或降钙素原（PCT）反复波动升高，提示体外药敏试验的结果与体内并不完全一致；换用美罗培南联合利奈唑胺治疗3天后体温降至正常，继续联合用药18天后治愈出院。目前没有系统的研究调查抗生素治疗的持续时间。LM脑膜炎推荐的治疗时间是14~21天，对于存在脑脓肿的患儿疗程至少 6周[16]。本组患儿中在本院治愈的5例抗生素疗程平均27天。

LM是引起新生儿脑膜炎的三种主要病菌之一，临床表现与B族溶血性链球菌相似，但是病死率更高。有研究推测，目前很多国家实施的预防B族链球菌的策略同时也有助于减少新生儿早发型LM感染[17]。本组患儿中6例行脑脊液检查，5例有细胞数升高、葡萄糖降低等中枢神经系统受累表现，3例脑脊液培养检出LM；而9例患儿血培养均检出LM，故血培养阳性率高于脑脊液。新生儿李斯特菌病多见于早产儿，常合并窒息、缺氧、感染、炎症反应等导致脑损伤，在诊疗中应注意观察患儿神经系统症状、体征，如意识状态、肌张力、原始反射、头围、前囟大小等，并动态复查床旁颅脑超声和头颅MRI，早期识别脑损伤的发生和演变。本组患儿中1例床旁颅脑超声发现脑室扩大，转外院拟行脑室腹腔分流术，后因脑室逐渐回缩，未行手术；1例颅脑超声发现Ⅲ级颅内出血，多次腰穿引流血性脑脊液，住院期间头颅MRI检查发现右侧豆状核出血及侧脑室后角积血；1例头颅MRI可见侧脑室软化灶伴囊变，1例头颅MRI可见局灶性脑白质损伤。以上4例患儿均治愈，长期随访这4例患儿的精神运动发育正常，均未见神经系统后遗症。

综上，产、儿科医师应了解LM感染的特点，并重

临床儿科杂志 第 37 卷第 3 期 2019 年 3 月 J Clin Pediatr Vol.37 No.3 Mar. 2019· 169 ·视感染的监测，积极宣传LM感染的相关知识，使孕妇有意识规避容易被LM污染的食品。对于孕妇有发热、腹泻、流感样症状，新生儿有不明原因早产、窒息、呼吸窘迫、发热、皮疹、抽搐等临床症状，应及时送检血液和脑脊液病原学检查，如果标本送检24小时检出革兰阳性杆菌，可高度怀疑LM感染，应尽早给予经验性抗生素治疗。体外药敏试验的结果可能与体内不一致，对于治疗困难的严重病例，特别是合并脑膜炎、怀疑对万古霉素耐药的病例，可考虑选择利奈唑胺及联合用药，抗生素联合用药有更好的杀菌效果并有助于降低病死率。参考文献：

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(收稿日期：2018-07-05)

(本文编辑：

蔡虹蔚)