药物水合物结晶热力学及转晶过程研究

药物水合物结晶热力学及转晶过程研究

本文首先介绍了与药物水合物结晶人力学及转晶过程有关的一系列理论，指出了水合物药物的代表——茶碱与卡马西平的特点及应用范围，在此基础上，以茶碱为例，从实验的角度入手，重点分析了药物水合物结晶热力学及转晶过程，最终得出了相应结论，明确了茶碱晶型水活度及溶解度等与温度之间的关系，仅供参考。

标签：药物水合物；结晶；热力学；转晶过程

水合物属药物的主要形式之一，目前来看，超过30%的药物都以水合物的形式存在。水合物结晶力学及转晶过程，对药物性能的稳定发挥影响较大，应对其加以分析，以提高药物生产工艺流程合理性，确保药物功能顺利发挥。

1 理论综述

1.1 多晶体与溶剂化物

1.1.1 多晶体

化学物质多以固体形式存在，在固体的化学物质中，其离子与分子的功能，呈周期性排列，所形成的有序的状态，便称为晶体，而同一种化学物质，如存在两种或以上的排列方式，则称为多晶体。

1.1.2 溶剂化物

溶剂化物指的是化合物分子与一种或多种溶剂分子，以一定的形式相结合组成的晶体物质。在药物生产过程中，存在冷冻及干燥等过程，溶剂化物便在上述过程中产生，如其在产生过程中，出现了结晶现象，同样容易出现晶体。

1.2 水合物药物

1.2.1 茶碱 茶碱（theophylline）属多晶体药物的一种，是常见水合物药物之一，熔点高，微溶于乙醚，具有强心利尿的功能，在治疗心脑血管疾病方面，疗效显著，目前已经被医学界应用到了大量心脑血管疾病药物的生产过程中。

1.2.2 卡马西平

卡马西平同属于多晶体药物的一种，为白色结晶或结晶性粉末，临床常用于神经性疼痛的治疗，同样可用于精神类疾病的治疗。

通过上述问题可以看出，多晶体药物活性较强，临床应用价值较高，对该部分药物水合物结晶热力学及转晶过程的研究，有利于进一步了解该种药物的治疗机制，对于医学界而言，意义重大。

2 药物水合物结晶热力学及转晶过程研究

文章本部分从实验的角度入手，研究了药物水合物结晶热力学及转晶过程。

2.1 水合物的形成

在药物生产过程中，存在晶体转化过程，转化工艺如何，通常决定着药物疗效。晶体转化容易受多种因素影响，而产生不同的转化效果，其中溶剂、温度、湿度、添加剂及研磨情况，都会对其产生影响。采用在线FBRM（focused beam reflectance measurement，聚焦光束反射测量仪）以及PVM的方法，可促使水合物形成。

采用该方法对茶碱水合物形成情况进行了实验，发现，在温度不断升高的前提下，茶碱水合物转晶所需时间也逐渐增加，而随着水含量的增加，其转晶所需时间则不断减少。

2.2 晶型对药物转晶水活度的影响

不同的分子其排列方法各不相同，在药物种类一致的前提下，如其晶型存在差别，则其自由能也各不相同，这便会对晶型的理化性质产生影响。文章本部分以茶碱为例，采用实际实验的方法，分析了其中不同晶型与茶碱水合物间的转化情况。

2.2.1 实验准备

实验需准备药品、溶剂与仪器，如下：①准备药品：茶碱；②准备溶剂：分析纯产品（包括甲醇等）；③准备仪器：温度控制器、天平、激光发生器、PXRD衍射仪等。

2.2.2 实验过程

实验经过以下过程：①制备。温度控制在30℃。融合甲醇与茶碱，恒温搅拌，1m后，取出晶体，过滤，烘干（50℃），PXRD衍射仪分析，最后烘干；②晶型溶解度测量。将有机溶剂混合均匀，倒入结晶器，待恒温，加入茶碱晶型。搅拌，24h后，过滤，PXRD衍射仪分析，后烘干（30℃），烘干完成后取出，计算溶解度。为确保溶解度计算正确，将上述步骤重复3次，计算平均值；③茶碱晶型水活度测定。混合水与甲醇，确定不同配置活度，并倒入结晶器。待恒温，加入茶碱晶型。搅拌，16h后，加入茶碱水合物。继续搅拌，3d后烘干（30℃），5h后取出，PXRD衍射仪分析，判断水活度区域。为水活度计算正确，将上述步骤重复3次，计算平均值，以此确定转晶点。

2.2.3 实验结果

实验过后，总结实验数据，得出如下结果：①通过对茶碱晶型溶解度的研究发现：茶碱晶型包括两种，两者溶解度均随着温度的变化而不断变化，两者呈正比，即温度的升高，会引起溶解度的上升；②通过对茶碱晶型转晶水活度的研究发现：在温度不断上升的前提下，茶碱晶型的水活度会不断减低。两种茶碱晶型虽温度变化规律一致，但变化趋势大小不一致；③通过对茶碱不同晶型转晶水活度热力学的分析发现：平衡常数与茶碱活度，均会对转晶水活度带来影响，前者常数的变化与温度有关。如为恒温，则热力学性质不变，如温度变化，则热力学性质变化。

综上，随着医药领域的不断发展，以水合物为主要形式的药物逐渐出现，茶碱便属于其中重要的一种，目前已经以其强大的功效，被应用到了心脑血管疾病的治疗过程中。相对于常规药物而言，以茶碱为代表的水合物药物，具有活性更高的优势，且生产工艺相对优良，将其用于各类疾病的治疗中，可达到提高药物疗效发挥稳定性的目的。茶碱上述功能的发挥，与其晶型的轉化存在着不可分割的联系，从某种程度上讲，合理控制温度及湿度等，可达到进一步提高茶碱功效的目的。

参考文献：

[1]刘涛，尹海鹏，刘孝天.橙皮素纳米晶体制备中药物结晶度、微结构对粒径减小效率的影响[J].中国药学杂志，2016，15：1308-1311.