第２１卷２０１３年第１期 ３月 四ＪＩＩ解剖学杂志 ＳＩＣＨＵＡＮ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＡＮＡＴ０ＭＹ ＶＯ１．２１ Ｎｏ．１ Ｍａｒｃｈ ２０１３ 细胞凋亡相关的信号通路 李晓婷 １（四川大学基础医学与法医学院，成都６１００４１） ２（乐山职业技术学院，乐山６１４０００） 【摘要】 目前研究较多的细胞凋亡信号通路有ｗｎｔ及ＪＮＫ两条。ｗｎｔ信号通路有经典ｗｒｉｔ通路，ｗｎｔ／ＰＣＰ通路 和ｗｎｔ／钙离子通路三个分支，引起细胞凋亡的机制主要有 连环蛋白／ｔｃｆ的转录调节途径，ＡＰＣ激活途径两种。 ＪＮＫ信号通路通过ＭＫＫＫｓ—ＭＫＫｓ－ＭＡＰＫ转导。激活的ＪＮＫ信号通路通过磷酸化转录因子、细胞骨架相关蛋白、 酶等多种底物来调节细胞的生理过程，最终导致细胞凋亡。 【关键词】细胞凋亡；ｗｎｔ；ＪＮＫ 中图分类号 Ｒ６５５ 文献标识码 Ａ 文章编号 １００５—１４５７（２０１３）０１—２５￣０３ Ｔｈｅ Ｓｉｇｎａｌ Ｐａｔｈｗａｙ ｏｆ Ｃｅｌ １ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ Ｌｉ Ｘｉａｏｔｉｎｇ ’ １（Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｆｏｒｅｎｓｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｉｃｈｕａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈｅｎｇｄｕ ６１００４１，Ｃｈｉｎａ） ２（Ｌｅｓｈａｎ ｖｏｃａｔｉｏｎａｌ ａｎｄ ｔｅｃｈｎｉｃａｌ ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｌｅｓｈａｎ ６１４０００，Ｃｈｉｎａ） ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｍｏｓｔ ｆｏｃｕｓ ｏｎ ｗｎｔ ａｎｄ ＪＮＫ ｔｗｏ ｐａｔｈｗａｙｓ．Ｔｈｅ ｗｎｔ ｐａｔｈｗａｙ ｃｏｎｔａｉｎ ｔｈｒｅｅ ｂｒａｎｃｈｅｓ，ｉ．ｅ．，ｃｌａｓｓｉｃ ｗｒｉｔ ｐａｔｈｗａｙ，ｗｎｔ／ＰＣｌ’ｐａｔｈｗａｙ ａｎｄ ｗｒｉｔ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ，．Ｔｈｅ ｍａｉｎ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｒｅ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｂ—Ｃａｔｅｎｉｎ／ｔｃｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｐａｔｈｗａｙｓ ａｎｄ ＡＰＣ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｐａｔｈ— ｗａｙ．Ｔｈｅ ＪＮＫ ｓｉｇｎａｌ ｐａｔｈｗａｙ ｉｓ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｅｄ ｔｈｒｏｕｇｈ ＭＫＫＫｓ—ＭＫＫｓ—ＭＡＰＫ．Ｔｈｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＪＮＫ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｐｅｒｆｏｒｍ ｔｈｒｏｕｇｈ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙ１ａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒｓ，ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔａｌ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎｓ，ｅｎｚｙｍｅｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ ＳＯ ａｓ ｔｏ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ，ｕｈｉｍａｔｅｌｙ ｌｅａｄ ｔＯ ｃｅｌｌ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ． ［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］Ｃｅｌ１ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ；Ｗｎｔ；ＪＮＫ 细胞凋亡，１９７２年由Ｋｅｒｒ提出，指的是细胞在 一胞的发育中起着重要的作用，其所调控的信号传导 系统即ｗｎｔ信号途径。同其它的细胞间信号传导途 径一样，它也是由一种分泌的信号蛋白、跨膜受体蛋 白以及复杂的胞内多种蛋白将信号由细胞表面传导 至细胞核内 ］。 定条件下接受刺激信号并且受基因调控的一种自 主性、程序性的死亡过程。从２Ｏ世纪８０年代末开 始，其就成为肿瘤学、病因学的研究热点，人们对其 认识越来越深入，对其发生的分子机理了解的也越 来越透彻。本文就对目前研究较多的两种介导细胞 凋亡的信号通路作一综述。 目前较公认的ｗｒｉｔ信号通路至少有三个分支： １）经典ｗｒｉｔ通路，又叫ｗｎｔ／￣一ｃａｔｅｎｉｎ通路，该通路 被激活后将导致胞质内Ｂ—ｃａｔｅｎｉｎ的稳定和积累，随 后进人细胞核内激活靶基因的表达【３］。２）ｗｎｔ／ＰＣＰ 通路（ｐｌａｎａｒ ｃｅｌｌ ｐｏｌａｒｉｔｙ ｐａｔｈｗａｙ），通过激活Ｄｓｈ 下游区、Ｒａｃ、小ＧＴＰ酶、Ｒｈｏ和Ｃｄｅ４２等，从而激 １ ｗｒｉｔ信号通路 １．１ ｗｒｉｔ信号途径的组成 Ｗｎｔ基因从小鼠的乳腺肿瘤被发现后，最初被 命名为ｉｎｔ－１，经研究表明，它是果蝇的无翅基因 （ｗｎｇ）在小鼠中的同源基因。ｗｎｇ基因是最初在果 活ｃ－ｊｕｎ Ｎ端激酶ＪＮＫ来发挥作用，参与细胞极性 的建立：和细胞骨架重排，调节细胞骨架的不对称分 蝇中发现的发育调控基因，后来将ｗｎｇ与ｉｎｔ一１结 合，提出了ｗｎｔ基因的称谓［１］。ｗｎｔ基因在胚胎细 作者简介：李晓婷，Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｉｘｉａｏｔｉｎｇ８１８０＠１６３．ｃｏｒｎ。 布和上皮细胞的协同极化［４］。３）ｗｎｔ／钙离子通路， 主要由ｗｎｔ５ａ和ｗｎｔｌｌ激活，通过Ｇ蛋白激活ＰＬＣ （ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ Ｃ）和ＰＫＣ（ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｃ），从而 引起胞内钙离子浓度增加和钙离子敏感信号成分的 四川解剖学杂志 第２ｌ卷 激活，从而调节细胞运动和细胞粘着性［５］，该通路可 与经典的ｗｎｔ通路相拮抗。 在这里主要介绍一下经典的ｗｎｔ通路。经典的 ｗｒｉｔ信号途径由ｗｎｔ特异性跨膜受体卷曲蛋白 （ｆｒｒｉｚｌｅｄ）、散乱蛋白（ｄｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄ）、糖原合成酶激酶 ３￣（ＧＳＫ一３Ｂ）、轴蛋白（Ａｘｉｎ）、大肠腺瘤样息肉基因 （ＡＰＣ）、８一连环蛋白（Ｂ—ｃａｔｅｎｉｎ）、Ｔ细胞因子／淋巴样 增强因子（Ｔｃｆ／Ｌｅｆ）以及其他一些基因的表达产物 共同构成。其中Ｇ一连环蛋白是正向调节因素，ＧＳＫ一 ３Ｇ、轴蛋白、ＡＰＣ等是负向调节因素，位于１￣－ｅａｔｅｎｉｎ 上游 。， 。 １．２ ｗｎｔ信号的传导及功能 在正常胚胎发育过程中，在ｗｎｔ信号或其它胞 外信号刺激下，ｗｎｔ与细胞表面受体ｆｒｉｚｚｌｅｄ家族结 合，通过ｄｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄ使ＧＳＫ一３１７失活，保证胞浆内Ｂ一 连环蛋白不被ＧＳＫ一３１７降解。Ｇ一连环蛋白进入细胞 核与转录子结合，启动转录过程，进而调控相应基因 的表达。 ｗｎｔ信号途径调控着大脑、脊髓和运动神经元 等形成过程。同时也调控着脑发育过程中的特殊前 体细胞。 １．３ ｗｎｔ引起细胞凋亡的机制 细胞凋亡是神经系统受到破坏的重要原因之 一。很多疾病的发生发展都涉及到细胞凋亡的功能 缺失 ，引。 ｗｎｔ信号通路引起细胞凋亡的机制主要有以下 几种：首先，通过Ｇ一连环蛋白／ｔｃｆ的转录调节途径。 Ｒｈｅｅ等研究发现，在一些受损细胞发生凋亡时， ｗｎｔｌ通过Ｂ一连环蛋白／ｔｅｌ的转录调节来阻止细胞 凋亡。一些靶基因，比如ｃ—ｍｙｃ通过激活Ｂ一连环蛋 白、环氧合酶一２等诱导细胞凋亡［７］。而外源性的 ｗｎｔｌ过度表达就可以抑制这种凋亡，或者通过抑制 线粒体释放细胞色素Ｃ来抑制细胞凋亡［７］。其次， ＡＰＣ通过另一机制来控制细胞凋亡。在Ｔｅｆ／ｌｅｆ未 激活的情况下，ＡＰＣ基因可以激活半胱氨酸一３、半胱 氨酸一７、半胱氨酸一９，然后清除多聚合酶使得细胞发 生破碎，从而引起细胞凋亡［８］。 ２ ＪＮＫ信号通路 ２．１ ＪＮＫ信号途径的组成 ＪＮＫ是位于胞质内的丝氨酸／苏氨酸蛋白激 酶，又被称为应激活化蛋白激酶（ｓｔｒｅｓｓ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｋｉ— ｎａｓｅｓ，ＳＡＰＫ），于１９９０年被发现，是促分裂原活化 蛋白激酶（ｍｉｔｏｇｅｎ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ， ＭＡＰＫ）家族的主要成员之一。其包含两个磷酸化 功能区ｔｈｒ—ｐｒｏ—ｔｙｒ，通过与ｃ－ｊｕｎ Ｎ末端活化区结合 并使其第６３／７３位丝氨酸残基磷酸化，ＪＮＫ的活化 是通过其氨基酸残基磷酸化实现的，一旦被激活，胞 浆内的ＪＮＫ将转移到细胞核内［ｇ］。 在脊椎动物，ＪＮＫ由ＪＮＫ１、ＪＮＫ２和ＪＮＫ３三 个亚型组成，ＪＮＫ１，ＪＮＫ２的表达具有广泛性，ＪＮＫ３ 局限于脑、心和睾丸［ｇ］。每个ＪＮＫ基因都可以编码 ４６和５４ｋＤ的蛋白产物。三种异构体通过不同的方 式与不同的蛋白底物相激活、结合以及磷酸化。 作为ＭＡＰＫ家族的主要成员之一，ＪＮＫ同 ＭＡＰＫ一样，其信号通路是多级蛋白激酶的级联反 应，包括三个关键激酶：ＭＡＰＫ、ＭＡＰＫ的激酶 （ＭＫＫ）和ＭＡＰＫ激酶的激酶（ＭＫＫＫ）。ＭＫＫＫ 对ＭＫＫ的丝氨酸、苏氨酸双位点磷酸化将其激活； 进而ＭＫＫ对ＭＡＰＫ进行丝氨酸、苏氨酸双位点磷 酸化 。。。 ２．２ ＪＮＫ信号通路的传导及功能 ＪＮＫ的信号转导同ＭＡＰＫ的信号转导途径相 似，都是ＭＫＫＫｓ－ＭＫＫｓ—ＭＡＰＫ［ｎ］。 首先，ＭＫＫＫ对ＭＫＫ的丝氨酸、苏氨酸双位 点磷酸化从而将其活化。目前已知的有ＭＥＫＫｓ、 混合连接激酶（ＭＬＫＳ）、凋亡信号调节激酶（ＡＳＫｓ） 和ＴＧＦ—Ｂ激活的蛋白激酶（ＴＡＫ）等［１引。 其次，ＭＫＫ对ＭＡＰＫ进行丝氨酸、苏氨酸双 位点磷酸化，主要是ＭＫＫ４和ＭＫＫ７。它们通过磷 酸化ＪＮＫ的ｔｈｒ，ｔｙｒ位点而激活ＪＮＫ，是ＪＮＫ的特 异性激酶［１ 。研究已证实ＪＮＫ的下游底物主要为 转录激活蛋白一１（ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ一１，ＡＰ一１），如ｃ— ｊｕｎ、ｊｕｎＢ、ｊｕｎＤ和ＡＴＦ２。ＪＮＫ接受上游信号后被 激活，可进一步使ｃ－ｊｕｎ的氨基末端第６３位和第７３ 位丝氨酸残基磷酸化，进而激活ｃ—ｊｕｎ，从而增强其 转录活性。 最近的研究发现，胞质内的细胞骨架蛋白可能 也是其作用的底物，比如ＪＮＫ相互作用蛋白 （ＪＩＰｓ）、ｊｕｋ相关亮氨酸拉链蛋白（ＪＬＰ）、接头蛋白 Ｃｒｋｌｌ、细丝蛋白（ｆｉｌａｍｉｎ）、抑制蛋白（Ｉ３一ａｒｒｅｓｔｉｎ）、 ＪＮＫ１相联系的膜蛋白（ＪＡＭＰ）、多结合域蛋白 ＰＯＳＨ以及应激活性蛋白激酶相互作用蛋白１ （Ｓｉｎ１）等［１ 。这些支架蛋白本身并没有催化功能， 但是能编码对接位点。通过与ＪＮＫ及ＪＮＫ信号通 路中的相关成员结合来调节它们的活性和细胞内的 定位，增强或者降低ＪＮＫ信号通路及其与胞内其它 通路之问的相互作用，从而调节ＪＮＫ信号通路的效 率以及特异性。 第１期 李晓婷等；细胞凋亡相关的信号通路 ２７ 最后，激活的ＪＮＫ信号通路通过磷酸化转录因 子、细胞骨架相关蛋白、酶等多种底物来调节细胞的 生理过程。 ＪＮＫ信号通路组成复杂，直接参与某一信号通 路调节的成分同样也受到其他因素的调节，并且有 细胞特异性；由一种或者多种胞外刺激产生的其他 通路与ＪＮＫ信号通路问的信号串活，同时出现在信 号通路的各级水平，最终起到增强或者抑制各自信 号通路的作用。 ２．３ ＪＮＫ与细胞凋亡 最近的许多研究表明ＪＮＫ信号通路与细胞凋 亡有着密切的关系。在某些种类的细胞中，ＪＮＫ 和／或ｐ３８的激活会促进炎症、细胞凋亡［１引。而在 有些细胞中，ＪＮＫ的激活却会促进细胞的存活［１引， 这些表明，ＪＮＫ在细胞中的激活作用除了与刺激信 号有关外，还与细胞的类型以及所处的发育阶段有 关。比如，紫外线辐射导致缺乏ＪＮＫ１和ＪＮＫ２的 大鼠纤维原未见凋亡［１阳；ＤＮＡ损伤对ＪＮＫ持续的 激活可以促进凋亡［１ 。 ＪＮＫ通过磷酸化ｃ－ｊｕｎ和ＡＴＦ＿２激活转录因 子ＡＰ－１，Ｆａｓ配体（ＦａｓＬ）的启动子包含有ＡＰ－１和 ＮＦ－ＪＢ顺式作用元件，结果ＦａｓＬ表达增强，促进细 胞凋亡。ＪＮＫ介导细胞凋亡的另一途径是通过磷 酸化Ｂｅｌ一２和Ｂｃｌ—ｘＬ，促进线粒体释放细胞色素Ｃ， 从而激活Ｃａｓｐａｓｅ级联反应，最终导致细胞凋亡［１８３。 细胞凋亡是一个复杂，多样的过程，不同的应激 不同的细胞存在不同的信号途径。哺乳动物正常生 理活动的维持需要多种信号途径的参与，这些信号 途径之间相互作用，构成一个错综复杂的信号网络， 这种网络有利于维持机体内细胞对信号刺激做出反 应的完整性和协调性。 ｗｎｔ与ＪＮＫ信号途径，作为两条较经典的信号 通路，既相互独立又相互联系。在整个信号网络中， 它们虽然各自发挥着不同的作用，但在引起细胞凋 亡的途径中，又相互影响。每条信号通路的作用也 并不是一成不变的，例如，除了引起细胞的凋亡，ｗｎｔ 途径也可以通过保护蛋白激酶Ｂ（Ａｋｔ）来促进细胞 的存活与分化［ｇ］。ｗｎｔ可以激活ＧＳＫ一３ｐ来抑制口一 连环蛋白磷酸化，而Ｂ一连环蛋白又通过一些目标基 因的转录来保护细胞。Ａｋｔ使ＧＳＫ一３８磷酸化，抑 制其活性，从而保护细胞。同时，短暂的ＪＮＫ和ｐ３８ 活化，可以提供一个生存信号，然而持续的活化则将 导致细胞的凋亡。由此可见，细胞的凋亡是这些信 号通路平衡协调的结果，但要阐明其明确机制仍需 进一步的研究。 参 考 文 献 ［１３ Ｂｅｊｓｏｖｅ Ａ．Ｗｎｔ ｐａｔｈｗａｙ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｎｅｗ ｒｅｌａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｌｏｅａ－ ｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｊ．Ｃｅｌｌ，２００５，１２０（１）：Ｉ１－２４． ［２３ Ｄｏｏｎａｎ Ｆ，Ｃｏｔｔｅｒ ＴＧ．Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ：Ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒ． ｇｅｔ ｌ［ｏｒ ｒｅｔｉｎａｌ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｓ口］．Ｊ．Ｃｕｒｒ Ｎｅｕｒｏｖａｓｃ，２００４，１ （１）：：４１－５３． ［３３ Ｋｕ ＣＹ，ＹａｎｇＤＤ，Ｒａｋｉｃ Ｐ．ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ＪＮＫ１ ａｎｄ ＪＮＫ２ ｐｒｏ－ ｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ ａｒｅ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｒｅｇｉｏｎａｌ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｄｕｒｉｎｇ ｅａｒｌｙ ｂｒａｉｎ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｎ，１９９９，２２：６６７—６７６． ［４］ Ｗｅｓｔｏｎ ＣＲ，Ｄａｖｉｓ ＰＪ．Ｔｈｅ ＪＮＫ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｐａｔｈｗａｙ ［／Ｊ．Ｊ．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｇｅｎｅｔ Ｄｅｖ，２００２，１２（１）：１４—２１． ［５３ Ｋｕｂｏｔａ Ｋ，Ｋｕｍａｍｏｔｏ Ｎ，Ｍａｔｓｕｚａｋｉ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｄｙｓｂｉｎｄｉｎ ａｎ— ｇａｇｅｓ ｉｎ ｃ－Ｊｕｎ Ｎ－ｔｅｒｍｉｎａｌ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔａｌ ｏｒ－ ｇａｎｉｚａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ，２００９，３７９ （２）ｔ Ｉ９１－１９５． ［６３ Ｔｓｕｊｉｍｕｒａ Ｓ，Ｓａｉｔｏ Ｋ．Ｎａｋａｙａｍａｄａ Ｓ．ｅｔ ａ１．Ｒｅｌｅｖａｎｃｅ ｏｆ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ １ ａｎｄ Ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｔｏ ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｐａｔｉｅ・ｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ［Ｊ］．Ｊ．Ｈｉｓｔｏｌ Ｈｉｓ￣Ｌｏｐａｔｈｏｌ，２００７，２２（４）：４６５－４６８． ［７］ Ｗｏｄｚｒｚ Ａ，Ｎｕｓｓｅ Ｒ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｗｎｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｄｅｖｅｌ— ｏｐｒｎｅｎｔ［Ｊ］．Ｊ．Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ，１９９８，１４：５９—８８． ［８］ Ｊａｈｎ Ｋ，Ｌａｒａ—Ｃａｓｔｉｌｌｏ Ｎ，Ｂｏｎｅｗａｌｄ ＬＦ。ｅｔ ａ１．Ｓｋｅｌｅｔａｌ ｍｕｓ— ｃｌｅ ｓｅｃｒｅｔｅｄ ｆａｃｔｏｒｓ ｐｒｅｖｅｎｔ ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃ ｏｌｄ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｓｔｅｏｃｙｔｅ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ￣－ｃａｔｅｎｉｎ［Ｊ］．Ｊ Ｅｕｒ Ｃｅｌｌ Ｍａ－ ｔｅｒ，２０１２，１２；２４：１９７－２０９． ［９］ Ｙａｎｇ Ｓ，Ｌｉｎ Ｇ，Ｌｕ ＧＸ，ｅｔ ａ１．Ｔｕｍｏｕｒｉｇｅｎｉｃ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｅｍｂｒｙｏｎａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ ａｓ ａ ｍｏｄｅＩ ｆｏｒ ｓｔｕｄｙｉｎｇ ｔｕｍｏｕｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆ， ２０１２，４５（４）ｔ２９９—３１０． ［１０］Ｇｕａｒｄａｖａｃｃａｒｏ Ｄ，Ｃｌｅｖｅｒｓ Ｈ＿ｗｎｔ／￣－ｃａｔｅｎｉｎ ａｎｄ ＭＡＰＫ ｓｉｇ— ｎａｌｉｎｇ ａｌｌｉｅｓ ａｎｄ ｅｎｅｍｉｅｓ ｉｎ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｂａｔｔｌｅｆｉｅｌｄｓ［Ｊ］．Ｊ．Ｓｃｉ Ｓｉｇｎａｌ，２０１２１０；５（２１９）ｌＩ１２６－１１３６． ［１１］Ｔｏｌｅｄｏ ＥＭ，Ｃｏｌｏｍｂｒｅｓ Ｍ，Ｉｎｅｓｔｒｏｓａ ＮＣ．Ｗｎｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｎｅｕｒ０ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ． ［Ｊ］． Ｊ．Ｐｒｏｃ Ｎｅｕｒｏｂｉｏ，２００８，８６（３）：２８１—２９６． ［１２１ Ｌｉｅｂｎｅｒ Ｓ，Ｃｏｒａｄａ Ｍ．Ｗｎｔ￣－ｅａｔｅｎｉｎ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｄｅｖｅｌ－ ｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ［Ｊ］．Ｊ．ＪＣＢ，２００８，１８３（３）： ４０９・４１７． ［１３］Ｚｈａｎｇ Ｘ，Ｚｈｏｕ Ｊ，Ｙａｎｇ Ｇ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｄｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ａｘ— ｏｎ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｂｙ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｇ ａｔｙｐｉｃａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｃ［刀． Ｊ Ｎｓｔ Ｃｅｌ１ Ｂｉｏ１．２００７。９：７４３－７５４． ［１４３ Ｗｅｓｔｏｎ ＣＲ，Ｄａｖｉｓ ＩＬ１．Ｔｈｅ ＪＮＫ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｐａｔｈｗａｙ ［Ｊ］．．Ｊ Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｇｃｎｅｔ Ｄｅｖ，２００２，１２（１）：１４—２１． ［１５３ Ｍｉｎｄｅｎ Ａ，Ｋａｒｉｎ Ｍ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＪＮＫ ｓｕｂｇｒｏｕｐ ｏｆ ＭＡＰ ｋｉｎａｓｅｓ［Ｊ］．Ｊ Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ，１９９７， Ｉ３３３（２）：８５－１０４． ［１６］Ｈａｎａｎａ Ｈ，Ｔａｌａｒｍｉｎ Ｈ，Ｄｏｒａｎｇｅ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｏｋａｄａｉｃ ａｃｉｄ ｏｎ ｃｕｌｔｕｒｅｄ ｃｌａｍ ｈｅａｒｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ＭＡＰｋｉｎａｓｅ ｐａｔｈｗａｙｓ［Ｊ］．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｏｐｅｎ．２０１２，１５（１２）：１１９２－１２０１． Ｅ１７３ Ｗｕ ＨＬ，Ｇａｏ Ｘ，Ｘｉｅ ＨＧ。ｅｔ ａ１．Ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔｉｇｈｔ ｊｕｎｃｔｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｃ１ｏｐｉｄｏｒｇｒｅｌ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｇａｓ－ ｔｒｌｃ ｉｎｊｕｒｙ ｔｈｒｏｕｇｈ ｐ３８ ＭＡＰＫ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ， ２０１２。３０４Ｃ：４１－４８． Ｅ１８３ Ｍｉｎｄｅｎ Ａ，Ｌｉｎ Ａ，Ｋａｒｉｎ Ｍ。ｅｔ ａ１．ｃ－ｊｕｓ Ｎ—ｔｅｒｍｉｎａｌ ｐｈｏｓｐｈｏ－ ｒｙｌａｔｉｏｎ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＪＮＫ ｓｕｂｇｒｏｕｐ ｂｕｔ ｎｏｔ ｔｈｅ ＥＲＫ ｓｕｂｇｒｏｕｐ ｏｆ ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ ［Ｊ］．Ｊ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ。１９９４，１４（１０）：６６８３—８．
